近日，江苏大学药学院冯春来教授团队在一区TOP期刊International Journal of Biological Macromolecules发表题为Design and evaluation of α-helix-based peptide inhibitors for blocking PD-1/PD-L1 interaction的最新研究成果（https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0141-8130(23)03708-X）。该研究从富含α-螺旋的蛋白的结构出发，设计了一系列旨在阻断PD-1/PD-L1免疫检查点的α-螺旋多肽候选物，通过筛选、优化出最佳的多肽类抑制剂，有效抑制PD-1/PD-L1相互作用，从而显著抑制肿瘤增殖，增强T细胞的肿瘤浸润以及活化，实现了调节肿瘤免疫抑制微环境的目标。这一研究成果对为肿瘤免疫治疗提供了新的治疗工具，具有重要意义。

在该项研究中，研究人员基于蛋白的α螺旋构象，采用分子对接和分子动力学模拟等多种方法，设计和筛选了32个多肽候选物。研究结果显示，4F-8、4F-16、4F-30和4F-32这4条多肽候选物能够有效抑制PD-1/PD-L1的相互作用，从而增强抗肿瘤免疫应答的能力（图1）。其中4F-16和4F-32与PD-L1蛋白的结合作用最强，两条多肽在体外实验中有效阻断了PD-1/PD-L1相互作用，促进了相关细胞因子的表达；随后在体内荷瘤小鼠模型上多肽抑制剂能够显著抑制肿瘤的生长，同时促进T细胞的肿瘤浸润以及增强抗肿瘤的免疫应答（图2）。

为了探究多肽抑制剂的肿瘤靶向性，研究人员对4F-16多肽抑制剂进行了结构优化，构建出稳定性更好的D构型多肽，从而实现了静脉给药以及对PD-1/PD-L1免疫检查点的抑制。在荷瘤小鼠模型上表现出良好的肿瘤靶向性，以及与4F1-6类似效果的抗肿瘤作用和抗肿瘤免疫应答，从而进一步拓展了多肽类抑制剂的应用前景（图3）。

图1. 多肽候选物的设计与筛选

图2 多肽的体内动物实验结果

图3. D构型优化的多肽的体内动物实验结果

江苏大学药学院为本论文的第一署名单位，芮蒙杰副教授为第一作者，冯春来教授为通讯作者，该研究工作得到了国家自然科学基金（82074286）、江苏省自然科学基金面上项目（BK20191428）等项目资助。